Невробластом, Neuroblastoma

Епидемиология:
- до 10% от всички тумори в детска възраст /1:100 000/;
- в 50% от случаите е до 2 годишна възраст, а в 25-35% - до 1-годишна възраст;
- с еднаква честота засяга момчета и момичета;
Патоморфология:
Туморът е с ембрионален произход и произхожда от симпатикусовата нервна система и медуларната част на надбъбрека.
В зависимост от локализацията:
- 70% - абдоминална област и в около 50% от тях надбъбрек;
- 15% - заден медиастинум;
- 8% - паравертебрална и гръбначномозъчна локализация;
- 3% - шия;
- 2% естезионевробластом, засягащ олфакториалния апарат;
- в около 2% от случаите е с множествена локализация;
Хистоморфологичният субстрат на тумора са симпатикогонии, симпатикобласти и ганглийни клетки.
Хистологични варианти:
1. Феохромоцитом – среща се много рядко в детската възраст.
2. Невробластом – анапластичен, недиференциран, среща се в около 90% от случаите. Бързо расте и рано метастазира.
3. Ганглионевробластом – капсулиран, с белези на клетъчна диференциация. С по-добра прогноза, рядко метастазира;
4. Ганглионевром – доброкачествен;
Метастазиране – дава най-често множествени метастази по хематогенен и лимфогенен път. Основно метастазира в костите, като метастазите в тях са от остеолитичен тип. Най-често засяганите кости са черепните, тазовите и бедрените.
В зависимост от локализацията на метастазите се оформят няколко синдрома:
С-м на Smith – кърмачета с подкожни метастази;
С-м на Pepper – малки деца с ЧД метастази;
С-м на Hutchinson – костни, мекотъканни и орбитални метастази;
Изключително рядко метастазира в бял дроб, менинги и мозъчен паренхим;
От лимфните възли най-често засегнати са субклавикуларни, медиастинални и ингвинални.
Хромозомни и молекулни маркери:
- MYCN – свръхекспресиран онкоген в невробластома с амплификация на дисталното рамо на 2-ра хромозома. Маркер за бърза прогресия и лоша прогноза;
- делеция на късото рамо на 1-ва хромозома – вероятно на това място се намира тумор-супресорен ген или ген контролиращ невробластната диферензиация. Делецията корелира с лоша прогноза;
- други подобни гени са локализирани в 11q, 14q, and 17q;
- DNA индекс – показателен е при малки деца: DNA индекс >1 говори за добър терапевтичен отговор към Сyclophosphamide и Doxorubicin. DNA индекс равен или < 1 говори за недобър терапевтичен отговор изискващ по-агресивна терапия;
- TrkA, TrkB, TrkC, високи нива на теломераза RNA, липса на експресия на CD44 на повътхността на Ту клетки, експресия на P-глюкопротеин (P-gp) и multidrug resistance protein (MRP).
Клиника:
І. С-ми свързани с първичния тумор:
- абдоминална локализация – асиметрия на корема, тежест и болки. При малкотазова локализация – микционни и дефекационни смущения;
- шийна и медиастинална локализация – с-м на Клод-Бернар-Хорнер;
- гръбначномозъчна локализация – болки в гърба, параплегии, ретенция или инконтиненция на тазовите резервоари;
ІІ. С-ми свързани с метастазите:
- костни метастази – осалгии, артралгии, костни и мекотъканни подутини. При засягане на костния мозък – Ery-пения с анемия, Leu-пения с инфекции, Thr-пения с хеморагична диатеза;
- орбитални метастази – протрузио на булбуса, екхимози по клепачите;
- подкожни метастази – подкожно малки синкави възелчета;
- чернодробни метастази – хепатомегалия;
ІІІ. Паранеопластични с-ми:
- астено-адинамичен с-м;
- консумативен с-м;
- фебрилитет;
- главоболие, изпотяване, тахикардия, хипертония, кожен раш – израз на хиперкатехоламинемия;
- при абдоминална локализация – целиакоподобен и vipoma синдром – израз на продукцията на VIP /вазоактивен интестинален пептид/;
- опсомиоклоиден синдром /с-м на танцуващите очи и танцуващите крака/ - повишена възбодимост и опсомиоклонии на мускулатурата, неволеви движения на очните булбуси, малкомозъчна атаксия в резултат на катехоламинова интоксикация;
Диагностика:
Параклиника:
- хипохромна анемия, Leu-пения, Thr-пения, ускорено СУЕ;
- повишени нива на ванилбадемова /VMA/ и хромованилинова к-на /HVA/ в урината;
- повишени нива на LDH, NSE /неврон-специфична енолаза/ и феритин;
Образни методи:
Ехография и КАТ на коремни органи;
Рентгенография;
Костна сцинтиграфия;
Костномозъчна биопсия;
Биопсия на първичния тумор;
Имунохистохимия, флуорeсцентна in situ хибридизация, PCR;
Стадиране:
І стадий – туморът е ограничен в структурата от която произхожда;
ІІ стадий – туморът не преминава срединната линия и е отстраним радикално. Метастатично обхванати ипсилатерални л.в. и незасегнати контралатерални л.в.
ІІІ стадий – туморът преминава срединната линия и е частично отстраним. Билатерално метастатични л.в.
IV стадий – Дисеминация на тумора в далечни л.в. и органи. Високи стойности на феритин.
IV-s стадий – деца под 1 година с първичен тумор в І или ІІ стадий и изолирани кожни, чернодробни и костно мозъчни метастази. Нормални стойности на феритина.
Shimada хистопатологична класификационна система:
І. Благоприятна хистологична група:
Пациенти от всички възрасти с богат на строма тумор, без нодуларно засягане;
Пациенти над 1,5 годишна възраст с беден на строма тумор, с MKI /митозис-кариорексис индекс/ под 200/5000 (200 кариоректични клетки на 5000 клетки) и диференцирани или недиференцирани невробласти;
Пациенти над 5 годишна възраст с беден на строма тумор, MKI под 100/5000 и добре диференцирани туморни клетки;
ІІ. Неблагоприятна хистологична група:
Пациенти от всички възрасти с богат на строма тумор, с нодуларно засягане;
Пациенти от всички възрасти с беден на строма тумор, MKI над 200/5000 и диференцирани или недиференцирани невробласти;
Пациенти над 1,5 годишна възраст с беден на строма тумор, с MKI над 200/5000 и недиференцирани невробласти;
Пациенти над 1,5 годишна възраст с беден на строма тумор, с MKI над 100-200/5000 и диференцирани невробласти;
Пациенти над 5 годишна възраст с беден на строма тумор, MKI под 100/5000 и добре диференцирани туморни клетки;
Joshi хистопатологична класификационна система:
І. Благоприятна хистологична група:
Нисък митотичен индекс и калцификати във всички възрастови групи;
Нисък митотичен индекс или калцификати при деца под 1 год. възраст;
ІІ. Неблагоприятна хистологична група:
Нисък митотичен индекс или калцификати при деца над 1 год. възраст;
Висок митотичен индекс без калцификати във всички възрастови групи;
Лечение:
Хирургично лечение:
При пациенти с локализиран процес хирургичното лечение е куративно;
При болни с регионално разпространение и метастази хирургичното лечение се състои в осигуряване на материал за биопсия и след химиотерапията на second look опит за пълно отстраняване на тумора;

Лъчелечение и химиотерапия:
Лъчелечение се прилага при ІІІ и IV стадий;
От химиотерапевтиците се използват циклофосфамид, винкристин, фарморубицин

Нови насоки за лечение са аблативната терапия с автоложна или алогенна костномозъчна трансплантация, рекомбинантен IL алфа 2, моноклонални Ab, I-131 mIBG, BSO/melphalan, дериват на витамин А – 13-cis-RА или accutane и др.